元

皇庆二年（1313）六月，黄河决口，水淹亳州。

泰定三年（1326）十二月，黄水泛滥，当地受灾严重。

泰定四年（1327），今利辛县李（字中子）获廷试第一名状元。

至正九年（1349）义门百姓起义，诛城父县令达鲁花赤伯颜。

至正十五年（1355）二月，刘福通拥立韩林儿为帝，号称小明王，都亳州，国号宋，建元龙凤。十二月，元兵围亳州城，小明王退至安丰（今寿县）。

至正十七年（1357）六月，刘福通率义军连破颍州、亳州，直下汴梁，遣三路大军北伐，沉重打击了元朝统治。

至正十九年（1359），元将察罕贴木尔率兵入州境，大肆抢掠。

明

洪武元年（1368），重建蒙城县署，筑亳州及蒙城土城墙。

洪武初，废谯县、城父县，。

洪武六年（1373），降亳州为亳县，隶凤阳府颍州。

洪武二十二年（1389），设武平卫，属河南都司。

宣德十年（1435），武平卫指挥使周广率兵用砖筑城。岁末，黄河水淹境内，指挥使史献率兵重建。

成化元年（1465），在城东观稼台处建大悲寺。

成化十七年（1481）二月，地震。

成化十八年（1482），知县何思聪始修亳县志，仅成数页，未传。

弘治九年（1496），亳县升为亳州，改隶凤阳府。

弘治十六年（1504），王浩修《亳州志》十卷，今佚。

正德六年（1511）十月二十日，饥民杨虎起义。亳州武平卫指挥石玺、百户夏时率军镇压，杨虎兵败被杀。

嘉靖二年（1523），大饥、大疫。

嘉靖三十二年（1553），归德（今河南省商邱县）施尚诏起义军攻亳。

嘉靖四十三年（1564），知州李先芳主持编纂《亳州志》四卷，木刻刊印。

万历二十九年（1601）正月初一，州城火灾。烧民房无数。

万历三十年（1602）正月，大雪，平地深数尺；五月，雨雹伤人畜树木，热风如火。

万历四十一年（1613），当地所产减酒作为贡酒进贡朝廷。

崇祯八年（1635）正月十七，李自成农民起义军攻破亳州北关。

是年八月，农民起义军马守应克亳城。

崇祯十一年（1638），农民起义军一条龙万小仙攻亳城。

崇祯十三年（1640），大疫，饥荒，人相食。

秋，农民起义军袁老山部攻亳州。

崇祯十四年（1641），张献忠农民起义军攻占亳州。

崇祯十五年（1642）四月十五日，李自成起义军二克亳州城，杀知州何燮。